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陶凯雄教授:关注胃肠间质瘤的PDGFRA D842V罕见突变患者
2020-05-12 15:45:36来源: 财讯网
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胃肠间质瘤(gastrointestinal stromal tumor, GIST)是一种罕见间叶源性肿瘤,预期发病率约为1-1.5/10万人口,每年中国约有1.4万-2.1万新诊断患者1,2。GIST相比高发的肺癌、胃癌、结直肠癌而言,患者人数少,在国内的医生和患者知晓率低,受关注程度低。另一方面,目前针对GIST的治疗手段有限,标准化诊断的普及性也有很大提升空间。

2018年,国家五部门联合发布了《第一批罕见病目录》,共涉及121种疾病病种,这是中国首次官方定义罕见病,也是我国对于少数群体关注和关怀的重大突破。同年,国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)发布《第一批临床急需境外新药名单》,40个临床急需境外新药进入该名单。进入罕见病目录和临床急需境外新药名单药物,在临床审批方面将可能进入‘绿色通道’,患者也可尽早获益。

华中科技大学同济医学院附属协和医院普通外科主任、胃肠外科主任,中华医学会外科学分会胃肠外科学组委员陶凯雄教授呼吁,“近年来,随着医保体系完善与医疗水平进步,我们对GIST罕见病群体给予了更多关注。大部分GIST患者可从以伊马替尼为代表的靶向药物中显著获益。然而,携带PDGFRA外显子18 D842V这种极为罕见突变的GIST对伊马替尼等靶向药物原发耐药,急需有效疗法。如果这类罕见突变的疾病病种能被纳入未来的罕见病目录,那么目前已有明确疗效的精准治疗将能更早造福患者。”

据悉,《罕见病目录制定工作程序》建议目录更新时间原则上不短于2年,2020年可能迎来新一轮罕见病目录更新。纳入目录的病种应当同时满足四项条件,分别为:国际国内有证据表明发病率或患病率较低;对患者和家庭危害较大;有明确诊断方法;有治疗或干预手段、经济可负担,或尚无有效治疗或干预手段、但已纳入国家科研专项。

PDGFRA外显子18D842V突变从束手无策到迎来曙光

据陶凯雄教授介绍,GIST可发生于全消化道,最常见的部位是胃和小肠3,中位发病年龄约为60岁4。目前较为普遍认为GIST的发生与KIT或PDGFRA基因的突变有关。在PDGFRA外显子 18突变中,D842V的位点突变较为少见,约占GIST突变谱的5~6%,在中国每年发病人数约为1,200-1,800。

目前中国获批的有效治疗药物中,没有针对PDGFRA外显子 18 D842V位点精准治疗药物。包括伊马替尼在内的治疗,对这部分患者而言疗效极其有限,中位无进展生存期仅约3个月,中位总生存期约12个月左右5。可以说这部分患者一旦患病,面临着无药可医束手无策的绝望境地。如何让这部分患者受惠于精准治疗,是医学界要攻克的难题。

据陶凯雄教授介绍,在他过往的接诊、治疗及临床研究过程中,携带PDGFRA外显子 18 D842V的患者生存状况和生存质量不甚理想。国内的一项研究表明D842V突变患者完整术后3年无复发生存率仅为51.9%,且D842V突变患者在接受伊马替尼辅助治疗后无复发率并未下降,进展期患者伊马替尼一线治疗获益率为0%6。因此,目前D842V突变型GIST患者,特别是晚期患者,治疗过程中最大的困难是缺乏有效的治疗手段。该类型患者一旦患病,往往会陆续尝试多种治疗方案,但通常难以控制肿瘤进展,严重影响患者的生存质量,给家庭带来极大的经济负担。据陶凯雄教授介绍,2018年曾接诊过一位30余岁的男性GIST患者,完整切除术后病理证实为PDGFRA D842V突变。由于当时暂无对该突变类型GIST的有效靶向药物,术后未予以辅助治疗,嘱其定期复查。2019年患者复查发现肝脏转移,先后尝试达沙替尼靶向治疗及介入栓塞术,但均未能控制肿瘤进展,目前患者已不幸去世。

令人振奋的是,目前针对这类罕见突变,已经有了新的精准靶向治疗手段。2020年1月,首款用于治疗携带PDGFRA 外显子18突变(包括 PDGFRA D842V)的晚期GIST成人患者的药物avapritinib在美国获FDA批准上市。该药曾被美国FDA授予突破性疗法、孤儿药认定和快速审评药物,并且被美国NCCN(美国国立综合癌症网络)临床肿瘤实践指南最新版作为2A类推荐用药。“可以说avapritinib使GIST进入精准治疗新纪元。” 陶凯雄教授表示,“PDGFRA外显子 18 D842V突变的患者因此迎来了生机。”

同类首创靶向药物获批PDGFRA外显子18D842V患者亟需用药

2020年1月,在美国用于申请上市的NAVIGATOR试验数据中,avapritinib在PDGFRA外显子18突变患者中总缓解率为86%,中位缓解时间未达到。可以说较目前治疗手段,avapritinib疗效具有跨时代的意义。

在美国获批3个月后,中国患者也迎来了好消息,国家药品监督管理局于2020年4月受理了avapritinib在中国新药上市申请。目前在中国开展的桥接研究初步数据显示,avapritinib在中国晚期GIST患者中的安全性及药代动力学特征数据均与全球研究数据一致,且耐受性良好。

“PDGFRA 外显子18 D842V突变的GIST患者,在中国属于极为少数和罕见患者群体。avapritinib目前已证明对这个位点突变患者疗效明确,且符合纳入罕见病目录的病种条件。我们呼吁第二批罕见病目录考虑将胃肠间质瘤PDGFRA外显子 18 D842V突变病种纳入,加快药物审批,让患者能从这一精准,高效的药物中早日受惠。”

参考文献:

1. 陶凯雄, 张鹏. 胃肠间质瘤精准诊疗及全程化管理[M]. 武汉: 湖北科学与技术出版社, 2018.

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